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Neurobiologia da Dependência Química
Parte IV: O Sistema de Recompensa
A compreensão global e consensual acerca dos mecanismos pelos
quais a substâncias psicoativas levam à dependência
ainda está no começo. Fatores das mais variadas naturezas
participam desses processos tornando limitadas abordagens a partir
de um único foco. Por que indivíduos conseguem o convívio
eventual com a substância, sem prejuízo de seus compromissos
sociais, ao passo que outros o fazem de maneira abusiva e desestruturada?
Por que os sintomas de abstinência parecem ser menos intensos
em ambientes protegidos? Por que aqueles que buscam uma substância
psicoativa têm propósitos tão distintos no que
querem sentir?
O entendimento neurobiológico, em sua área
de atuação, procura elucidar como as drogas e sua
interação com um organismo vivo são capazes
de direcioná-lo para um uso contínuo, muitas vezes
desprovido de limites, onde a preocupação maior é
estar em contato com a substância e seus efeitos físicos
e psíquicos.
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| FIGURA 1: O sistema de recompensa.
"Estruturas que compõem o sistema límbico
têm um papel crucial na expressão das emoções
e na atividade do sistema de recompensa do cérebro
(área tegmental ventral e nucleus accumbens).
A experiência do prazer e a modulação
da recompensa acontecem a partir de uma 'cascata' de recompensa,
ou seja, um encadeamento de neurônios que interagem
dentro do sistema límbico, por meio de diversos
neurotransmissores. O consumo prolongado de drogas altera
o regime desses últimos. A deficiência de
um ou mais neurotransmissores (em especial a dopamina)
pode suplantar a sensação de bem-estar por
ansiedade, mal-estar e fissura por uma substância
capaz de aliviar tais sintomas negativos." American
Scientist |
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O sistema de recompensa
Conforme foi dito na parte
III, os neurônios se organizam em sistemas
de neurotransmissão. Os sistemas são especializados
em determinadas funções e se integram e interagem
com outros sistemas. Dentro de um sistema predomina um neurotransmissor,
responsável pela transmissão de informações,
tanto para o cérebro, quanto para os órgãos
efetuam as ordens provenientes do sistema nervoso central. A partir
da década de cinqüenta os pesquisadores começaram
a identificar sistemas cada vez mais específicos no sistema
nervoso.
Nesse período, o psiquiatra americano James
Olds (1922 - 1976), durante experimentos com eletrodos
posicionados em cérebros de ratos, descobriu acidentalmente
que os animais se sentiam atraídos por choques elétricos
que estimulavam a região cerebral estudada por Olds. Chegavam
a desinteressar por outras atividades prazerosas, como a alimentação,
para se dedicarem exclusivamente à busca de tal estímulo.
Olds havia posicionado os eletrodos em um sistema de neurotransmissão
de dopamina, denominado sistema mesolímbico-mesocortical.
Ele o batizou de sistema de recompensa do sistema nervoso
central. Abriu-se um novo campo para o entendimento das
bases neurobiológicas da dependência química.
O sistema dopaminérgico e a busca da recompensa
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| FIGURA 2: A dopamina é
o neurotransmissor envolvido no sistema de recompensa.
Ela é sintetizada e armazenada em vesículas.
Com a chegada de um estímulo elétrico, as
vesículas se fundem à membrana do neurônio
e a dopamina é despejada na sinapse. Na fenda sináptica,
a dopamina se liga aos receptores dopaminérgicos.
Uma parte da dopamina é recolhida da sinapse pela
bomba de recaptação, afim de armazená-la
para que possa reutilizada novamente. |
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O sistema de recompensa (dopaminérgico)
está presente desde os mamíferos mais primitivos.
Ele tem participação fundamental na busca de estímulos
causadores de prazer, tais como alimentos, sexo, relaxamento. Por
meio do reforço positivo da recompensa, obtida durante essas
experiências, o organismo é impelido a buscá-las
repetidas vezes. Cria-se uma memória específica para
isso. O sistema de recompensa, desse modo, é um importante
mecanismo de autopreservação.
Dopamina, drogas e recompensa
A dopamina é o neurotransmissor sintetizado
dentro do sistema de recompensa. Para sua síntese é
necessária a presença do aminoácido tirosina.
Por meio da enzima tirosina hidroxilase, a tirosina é transformada
em forma em DOPA (3,4 - hidroxifenilalanina). A dopamina tem sua
origem na descarboxilação da DOPA. Em seguida, é
armazenada nas vesículas dos terminais pré-sinápticos
para ser liberada na fenda após um estímulo neuronal.
Esse estímulo pode ser a torta predileta, um carinho, uma
conversa com amigos, enfim, situações que certamente
valerão a pena serem repetidas.
Uma vez liberada na fenda, atua sobre os receptores
dopaminérgicos, cujo efeito é uma sensação
de bem-estar e euforia. Rapidamente após a ligação
com os receptores dopaminérgicos, a dopamina é retirada
da fenda. Isso sé dá por meio de três processos
básicos: [1] difusão da dopamina para fora
da fenda sináptica, [2] destruição por
enzimas e [3] recaptação para o pré-sináptico
de onde fora liberada. Ali, será estocada para ser liberada
novamente. A recaptação é realizada pela bomba
de recaptação , transportadores
dopaminérgicos, encarregados de captar parte da dopamina
liberada na fenda sináptica e devolvê-la ao terminal
pré-sináptico a fim de ser reciclada.
Anatomia da recompensa
O sistema dopaminérgico possui três
tratos considerados como os mais importantes, de grande interesse
para o entendimento da neurobiologia da dependência química.
Um destes é o trato mesolímbico-mesocortical,
que se projeta a partir da área tegmental ventral (ATV) para
a maior parte do córtex frontal (funções psíquicas
superiores) e sistema límbico (emoção) e parece
ser a via dopaminérgica relacionada à recompensa.
Estudos têm demonstrado relação íntima
entre algumas estruturas cerebrais e a recompensa. O nucleus
accumbens e a área tegmental ventral parecem moderar
o estímulo à recompensa, induzido por substâncias
psicoativas.
Recompensa e dependência
Grande parte da propriedade aditiva das drogas
está na ativação do sistema dopaminérgico.
Isso pode ser feito de modo direto ou indireto. Substâncias
psicoativas como a cocaína e a anfetamina agem diretamente
sobre esse sistema, enquanto a nicotina e os opiáceos estimulam-no
indiretamente. As causas naturais que normalmente estimulam o sistema
de recompensa chegam a aumentar em até 100% sua atividade.
Na vigência de substâncias psicoativas, no entanto,
essa atividade ser 1000 vezes maior.
Cocaína
A cocaína, estimula diretamente o sistema
recompensa, ligando-se à bomba de recaptação
de dopamina e bloqueando sua ação. Conseqüentemente,
mais dopamina permanecerá na fenda sináptica. Há
um aumento da concentração, do tempo de permanência
e da intensidade de ação da dopamina sobre os seus
receptores. O resultado é um quadro de euforia e prazer muito
mais intenso do que as situações que estimulam o sistema
naturalmente. Isso reforça a busca pela substância
psicoativa, a fim de satisfazer a necessidade da recompensa desencadeada.
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| Figura 3: A cocaína bloqueia
a bomba de recaptação de dopamina. Como
resultado, a dopamina permanece mais tempo na fenda e
se liga aos receptores com mais intensidade. Isso causa
uma sensação de euforia e bem-estar de grande
intensidade e reforça o desejo por um novo consumo. |
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A cocaína também tem grande afinidade
pelo sistema de neurotransmissão de serotonina, responsável
pela modulação do humor , o controle dos impulsos
e capaz de estimular também o sistema de recompensa. A ação
da cocaína nesse sistema também se dá por meio
do bloqueio da recaptação de serotonina. A afinidade
da cocaína por essa bomba de recaptação é
muito mais intensa se comparada aos antidepressivos que atuam nesse
mesmo sítio.
Anfetaminas & ecstasy
As anfetaminas e o ecstasy atuam sobre o sistema
de recompensa induzindo a liberação maciça
de dopamina na fenda, em uma quantidade muito maior do que a observada
em estímulos naturais. Ela também inibe a recaptação,
mas numa intensidade muito menor, se comparada à cocaína.
De qualquer forma, o resultado final é um excesso de dopamina,
que será removida com mais dificuldade, deixando-a agir mais
tempo sobre os receptores e produzindo efeitos de euforia mais intensos.
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FIGURA 4: Uma das diferenças
entre o ecstasy e as outras anfetaminas modificadas
é sua afinidade pelo sistema serotoninérgico,
cuja ação lhe confere suas propriedades
alucinógenas. O sistema serotoninérgico
está amplamente conectado em todo o sistema nervoso.
Os neurônios responsáveis pela produção
de serotonina encontram-se agrupados no núcleo
da rafe. O ecstasy bloqueia a recaptação
da serotonina e a mantém atuando sobre os receptores
por mais tempo e de forma intensificada. NIDA.
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O ecstasy, além de atuar diretamente sobre
o sistema de recompensa, tem especial afinidade pelo sistema serotoninérgico,
de provêm seus efeitos alucinógenos e sinestésicos
("sons têm cores e cores têm sons"). O sistema
serotoninérgico, quando estimulado, também atua positivamente
sobre o sistema de recompensa, aumentando ainda mais o efeito euforizante
produzido por este.
Nicotina
A nicotina estimula o sistema de recompensa
de maneira indireta. Ela é capaz de se ligar aos receptores
do um sistema de neurotransmissão conhecido por sistema colinérgico.
A ligação aos receptores nicotínicos estimula
a liberação de outro neurotransmissor, de natureza
excitatória, conhecido por glutamato. O glutamato é
capaz de estimular a liberação de dopamina no sistema
de recompensa.
Outra ação da nicotina está
na inibição do sistema GABA. Ao contrário do
sistema glutamato (excitatório), esse sistema é capaz
inibir todos os outros sistemas do cérebro, inclusive o de
recompensa. Estando o sistema GABA bloqueado pela nicotina, a sensação
de bem-estar e euforia proporcionada pelo consumo de cigarros torna-se
ainda mais intensa, duradoura e causadora de dependência.
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| FIGURA 5: Os opiáceos
são capazes de estimular receptores opióides.
Esses, por sua vez, estão conectados ao sistema
de recompensa e são capazes de estimulá-lo
diretamente. NIDA |
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Opiáceos
Há uma grande concentração
de receptores opiáceos ao redor da área tegmental
ventral e do nucleus accumbens. O organismo possui receptores
naturais para os opiáceos (heroína, dolantina, morfina,
codeína e outros). Há três classes de receptores
opióides envolvidos no surgimento de dependência aos
opiáceos: receptores um, delta e kappa. O primeiro, no entanto,
é o responsável pelos efeitos de bem-estar experimentados
durante o consumo de opiáceos.
Os opiáceos ativam o sistema de recompensa
de maneira indireta por meio de duas ações. A primeira
consiste na ligação dos opiáceos com os receptores
opióides dentro do sistema de recompensa. A ligação
faz com que um sinal seja enviado para liberar dopamina. O sistema
GABA inibe a liberação de dopamina. Os opiáceos,
no entanto, bloqueiam a ação desse sistema. Desse
modo, os efeitos da dopamina tornam-se mais potentes e duradouros.
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| FIGURA 6: Algumas substâncias
psicoativas são capazes de estimular diretamente
o receptor GABA-A, em especial o álcool, os benzodiazepínicos
e os barbitúricos. A ação inibitória
do sistema GABA, quando estimulado em baixas doses por
essas substâncias, alivia a ansiedade e provoca
bem-estar. |
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Álcool
O álcool atua sobre o sistema
de recompensa indiretamente, por meio de sua ação
no sistema glutamato (excitatório), GABA (inibitório),
opióide (prazer e analgesia) e serotonina (humor e controle
dos impulsos). Todos esses sistemas são capazes de interferir
no sistema de recompensa. Ao inibir o sistema glutamato e estimular
o sistema GABA, produz uma sensação de relaxamento,
modulada pelo sistema de recompensa. Sua ação sobre
a serotonina também produz uma sensação de
euforia e bem-estar, predicativos que levam os indivíduos
a desejarem novas experiências com a substância.
Alguns
estudos apontam para a ação do álcool
sobre o sistema opióide. O álcool parece atuar positivamente
sobre os receptores opióides mu e negativamente sobre os
receptores delta. Estudos com animais demonstraram que aqueles que
não possuíam receptores delta ingeriram álcool
com mais avidez e descontrole. Já a estimulação
dos receptores mu aumentava a procura por álcool entre esses
animais. Desse modo, o sistema opióide atua diretamente sobre
o sistema de recompensa e está associado ao desenvolvimento
da dependência.
Alguns indivíduos parecem possuir déficits
na neurotransmissão de dopamina . O álcool,
de alguma forma, consegue sanar essa deficiência. Para esses
indivíduos, o consumo de álcool pode ter sua origem
como uma forma de 'automedicação', ou seja, uma forma
de mantê-lo relaxado, tranqüilo, uma que tais estados
não acontecem naturalmente entre eles. Ficam, assim, extremamente
predispostos ao desenvolvimento da dependência.
Tranqüilizantes
(benzodiazepínicos e barbitúricos)
A ação de ambos sobre
o sistema de recompensa é indireta, através da ação
das substâncias sobre o sistema GABA. Tal ação
produz redução da ansiedade e relaxamento. Tais efeitos
seriam reforçadores e contribuem para o surgimento da dependência.
Maconha
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| FIGURA 7: Há evidências
da capacidade do THC em estimular o sistema de recompensa
a partir dos sistemas canabinóide e opióide.
NIDA. |
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O princípio ativo da maconha, o D -9-THC,
possui receptores específicos dentro do sistema de recompensa.
Há uma grande concentração destes ao redor
da área tegmental ventral, do nucleus accumbens e
do hipocampo. Não se sabe até o momento, porém,
como o THC estimula o sistema de recompensa. Um das teorias vigentes
postula que o THC, ao se ligar ao seu receptor específico
dentro do sistema de recompensa, faz com essa ligação
envie um sinal que estimula a liberação de dopamina
e provoca os efeitos de bem-estar e relaxamento observados. O THC,
provavelmente, é capaz de estimular o sistema opióide,
que por sua vez estimula o sistema de recompensa.
Neuroadaptações
O sistema de recompensa produz bem-estar e
euforia quando estimulado, aumentando o desejo de repetir tais sensações.
Ele parece ser a estrutura central no desenvolvimento da dependência
entre os usuários de substâncias psicoativas. No entanto,
não é apenas o prazer o responsável pelo surgimento
da dependência. Ao contrário, a evitação
dos sintomas de desconforto (síndrome de abstinência),
entre eles a fissura, é o grande propulsor da manutenção
do uso. Tais sintomas decorrem provavelmente de alterações
neurobiológicas na estrutura anatômica dos neurônios,
por exemplo, redução de terminações
nervosas e receptores. Essas alterações permanecem
meses após a interrupção do consumo. Elas,
também, acabam por bloquear o efeito euforizante da droga:
o indivíduo deixa de sentir o prazer de outrora, mas continua
impelido a buscar a droga, uma vez que seu corpo se adaptou a sua
presença e sentirá sua falta em caso de abstinência
da mesma. Esse tema será tratado no próximo capítulo
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